乙肝药物NRTIs前景,依然将占据市场, [复制链接]

乙肝病毒（HBV），也被科学界生动形象地描述成一种“隐形病毒”，HBV在最初感染时，会破坏免疫反应。此外，乙肝表面抗原（HBsAg）受损的toll样受体信号减弱了免疫反应，并促进了慢性感染。

乙肝药物NRTIs前景，依然将占据市场，并与其他新机制组合研究

这些也都意味着，在没有HBsAg的情况下，乙肝病毒复制可能会触发宿主先天免疫反应。由于乙肝病毒感染引起的慢性病毒性肝炎，是全球肝脏相关疾病的最常见原因之一，HBV感染的结果，主要受到其发病机制和慢性化受到病毒与免疫系统之间复杂相互作用的影响。

就在最近几年中，科学家发现，肝脏先天免疫系统在检测和消除嗜肝病原体方向起着重要作用。HBV之所以被科学家称为“隐形病毒”，主要是因为它具有多种逃避免疫系统识别和消除的策略，这些策略会破坏先天免疫系统和适应性免疫系统，并导致HBV感染后，无法诱导抗病毒免疫反应。这些结果，就如在HBV感染的黑猩猩模型与人类HBV感染中，所显示的那样！

认识toll样受体

toll样受体，它是先天免疫系统的一部分，可以识别外来病毒或微生物分子，所以toll样受体在一线防御中，发挥着非常重要作用。但是，各种病毒成分，例如乙肝病毒的聚合酶、乙肝病毒的排泄物和X抗原、乙肝病毒粒子以及乙肝表面抗原，它们在对抗病毒toll样受体信号时，会减弱先天性和适应性免疫反应。

HBsAg，它是感染性颗粒的一部分，但多数HBsAg会以非感染性丝状或球形亚病毒颗粒的形式分泌。血清高水平的HBsAg和低效的CD8+T细胞反应有关，影响适应性免疫机制的效率。

现有已经被科学家认可的新型抗病毒药物，它们都可以非常有效地抑制乙肝病毒复制，但还无法消除代表病毒备份副本的共价闭合环状DNA（cccDNA）。以上介绍了乙肝病毒和免疫系统之间的密切关联性，深入地了解宿主-病毒之间相互作用，也是开发新机制乙肝新药的一个方向。在以往的HBV感染黑猩猩动物模型中，科学家发现，HBV感染后不久，都会出现缺乏显著的干扰素诱导，这一结果和在HBV感染患者中结果一致，因此，科学家也将乙肝病毒，称为可以破坏宿主免疫系统的“隐形病毒”。

小番健康结语：虽然，全球都在研究消除乙肝病毒的新方法，但核苷（酸）类似物（NAs），也称为NRTIs，依然是有效的聚合酶抑制剂，通过掺入复制的DNA，直接靶向病毒聚合酶延伸过程，即作为链终止子发挥作用。最早的NAs从开发到上市的是拉米夫定，通常也称为3TC，但因为HBV聚合酶基因突变体或变异体，能够逃避其活性的高比率，科学家继续开发了其他的NRTIs，比如，恩替卡韦（ETV）和替诺福韦酯（TDF）。

许多人有这样的疑问，科学家正在在不断探索，并已经把许多新机制药物靶点，如RNAi、反义寡核苷酸、衣壳抑制剂、FXR受体激动剂、TLR7/8激动剂等针对乙肝病毒生命周期其他各步骤的候选药物推进到临床研究中，核苷（酸）类似物今后前景如何呢？

因为乙肝病毒的聚合酶，已经被科学家反复证明是合适的靶点，它可以在乙肝病毒复制周期起着多种重要作用。pgRNA由细胞转录从cccDNA转录，并被转运至细胞质，在那里它通过“ε”（“epsilon”用于衣壳化）包装信号和聚合酶相互作用，并被包装成了核衣壳。RNA包装以后，蛋白质引发从HBV聚合酶的酪氨酸63(Y63)位置开始，随后是依赖于RNA的负链DNA复制，也正是逆转录；

pgRNA被聚合酶的RNaseH活性降解，而rcDNA是通过依赖于DNA的正链DNA合成产生。聚合酶抑制剂，能够强烈地阻断rcDNA形成，从而抑制细胞内cccDNA扩增。所以，聚合酶抑制剂（NRTIs）也就是我们所说的核苷（酸）类似物，它们依然是全球可用的直接作用抗病毒药物（DAA）。目前，也有许多在研乙肝新药正在联合核苷类药物，也从侧面证明，聚合酶抑制剂依然具有潜力，短时间不会被市场淘汰，并将继续占据HBV药物市场。