百癜疯 http://disease.39.net/yldt/bjzkbdfyy/6088716.html由于HBVcccDNA的半衰期不足2个月。因此，新合成的rcDNA进入细胞核内并转换成cccDNA，对肝细胞内cccDNA池的维持至关重要（图1）。理论上讲，通过长期使用药物可使cccDNA最终被耗竭。然而，临床现实却是，即使是接受长期的NAs治疗的慢乙肝患者，其HBsAg消失的比例仍然很低。对于那些HBsAg持续低水平表达的患者，部分学者一直怀疑其HBsAg是来自整合的HBVDNA片段的持续表达。
最近一篇来自香港的报道研究显示，在43例长时间接受NAs治疗（平均治疗时间＞7年）的患者，有近半数肝组织内未检测到cccDNA，但却只有1例发生血清HBsAg阴转。进一步分析发现，尽管绝大多数患者其肝组织内HBsAg染色阳性，却有近半数患者肝组织内核心抗原阴性。考虑到核心抗原的mRNA正是pgRNA，这一结果提示患者肝组织cccDNA已发生耗竭或表达静默。该研究还发现，反映肝组织内cccDNA活性的pgRNA与患者血清中的HBsAg没有相关性。考虑到慢乙肝患者肝脏组织高水平的HBVDNA整合，我们有理由相信，这些患者的HBsAg多来自整合的病*DNA片段。
不同于血清HBsAg，血清中的HBVpgRNA仅能来自cccDNA。前面提到，整合的病*DNA的主要来源DSL-DNA，全长仅有3.2kb，无法转录形成3.5kb长的pgRNA。的确，最近的来自我们实验室和一个德国实验室的报道均显示，血清HBVRNA能够很好地反映肝组织cccDNA的活性。这为通过检测血液中的pgRNA来间接反映患者肝组织内cccDNA的活性提供了可能。
我们建议，可以以血清HBVRNA持续检测阴性来反映患者肝组织内cccDNA的消失或者表达静默状态。这些患者尽管cccDNA已被清除或处于持续的表达静默状态，但由于整合的病*DNA片段可以持续低水平表达HBsAg，他们的血清HBsAg仍可有低值阳性。我们用一个新的"准临床治愈"（para-functionalcure）概念来定义这些已经接近临床治愈的患者，以对现有的慢乙肝功能性的"临床治愈"（functionalcure）概念进行修订和补充。其意义在于不仅可以让更多的接受NAs治疗的慢乙肝患者安全停药、不再受终生用药之苦；"治愈"率的提高也将使更多的患者愿意接受NAs为主的抗病*治疗，相信这"准临床治愈"概念必将对未来的临床实践产生一定的影响。
如前所述，血清HBVRNA检测能够准确反映患者肝组织cccDNA活性。为了使更多特定患者发生血清HBsAg转阴或血清学转换、实现临床治愈这一抗病*治疗的理想终点，建议首先对这些患者进行血清HBsAg和HBVRNA精准定量检测。由于血清HBsAg＜IU/ml的慢乙肝患者在接受抗病*治疗时可产生较好的病*学应答。若血清HBsAgIU/ml，病*学应答率更高。
基于此，如果初步将血清HBsAg＜IU/ml的NAs经治（在治）慢乙肝患者按血清HBVRNA检测结果分为HBVRNA阳性患者（cccDNA转录及RNA病*复制）和血清HBVRNA阴性患者（cccDNA耗竭或转录静默）。对前者在继续使用NAs治疗的前提下加用peg-IFN；对后者则停用NAs，改用peg-IFN治疗（图2）。
我们相信，这一基于血清HBVRNA检测的以临床治愈（血清HBsAg转阴或血清学转换）为目标的治疗路径（方案）将进一步提高慢乙肝临床治愈率、降低社会成本。
作者：鲁凤民，王杰，陈香梅，江建宁，张文宏，赵景民，任红，侯金林，夏宁邵
转自：中华肝脏病杂志
