自身免疫性肝病基础与临床｜节选
抗线粒体抗体（AMA）的应用使得PBC的诊断变得相对容易。血清AMA阳性见于90％～95％的病例，肝活检有助于进一步证实诊断并与其他疾病鉴别。根据年EASL推荐的PBC诊断标准，即符合下列3个标准中的2项：①反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP升高。②血清AMA或AMA–M2阳性。③肝组织病理学符合PBC。
（一）实验室、影像及病理检查
1.生物化学检查·PBC的典型生化表现是胆汁淤积。碱性磷酸酶（ALP）是本病最突出的生化异常，96％的患者可有ALP升高，通常较正常水平升高2～10倍，亦可见于疾病的早期及无症状患者，但是ALP升高程度不代表疾病进展程度。血清γ–谷氨酰转移酶（GGT）亦可升高，但易受酒精（乙醇）、药物及肥胖等因素的影响。谷丙转氨酶（ALT）和谷草转氨酶（AST）通常为正常或轻度至中度升高，一般不超过正常值上限的5倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。胆红素也可升高，常发生于疾病进展期。另外，疾病进展期也可看到肝脏合成功能障碍，表现为白蛋白降低，PT时间延长。对于PT时间延长的患者，需要排除因脂溶性维生素（维生素K）吸收障碍引起的因素。
2.自身抗体·血清AMA是诊断PBC的高度特异性指标，尤其是AMA–M2亚型的阳性率为90％～95％，但AMA的滴度高低与疾病严重程度无关。AMA的靶点在线粒体内膜上2–氧酸脱氢酶家族的酶系，包括PDC–E2、BCOADC–E2和OADC–E2。AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者或其他病因所致的急性肝功能衰竭（通常一过性阳性）。此外，AMA阳性还可见于慢性丙型肝炎、系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。
有研究表明，除AMA阳性以外，大约50％的PBC患者抗核抗体（ANA）阳性，在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体包括：抗sp抗体、抗gp抗体、抗P62抗体、抗核板素B受体；在AMA阴性的PBC患者中，约85％有一种或一种以上的抗体阳性，常见的抗sp抗体、抗gp抗体具有较高的特异性。年日本一项研究表明，在位进行肝组织活检的PBC患者中，gp阳性、男性和组织学晚期（Scheuer分期，3期、4期）是不良预后的重要危险因素。年我国一项研究也证实了gp抗体阳性与患者胆汁淤积程度加重相关，提示不良预后；然而sp抗体在该项研究中与PBC预后未见明显相关性。此外，关于抗SOX13抗体、抗SUMO–1抗体、抗SUMO–2抗体等抗体在PBC诊断中的价值也有报道。但诊断价值仍需进一步验证。
3.血清免疫球蛋白M（IgM）·IgM升高是PBC的实验室特征之一，可见于70％的PBC患者。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高。但是IgM升高亦可见于其他多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。
4.影像学检查·有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，虽然无明显特征性表现，但可排除肝外胆道梗阻。如果诊断不确定，尤其是AMA阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可作为一种评估PBC肝纤维化程度的无创性检查手段。
5.肝组织学·AMA阳性并且具有典型临床表现和生物化学异常的患者，肝活组织检查对诊断并非必须。但是，对于AMA阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活组织病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等疾病。此外，肝组织病理学检查有助于疾病的分期及预后的判断。
PBC的基本病理改变为肝内μm的小胆管的非化脓性破坏性炎症，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。Ludwig等将PBC分为4期，如表3–2所示。
（二）鉴别诊断
1.药物性胆汁淤积·患者常有药物或化学物质接触史，常表现为急性起病。在急性胆汁淤积性肝炎，肝活检显示淤胆、扩张的小胆管内胆栓形成、汇管区内有稠密的多形核细胞、单核细胞、嗜酸性细胞浸润。慢性DILI也有报道，可发生于急性胆汁淤积后数月，类似于PBC，但AMA检查通常阴性，肝活检见不到特征性的病理变化。预后通常良好。口服避孕药物后也可发生类似的胆汁淤积性损害。停止服用药物后肝功能化验恢复正常，不转化成慢性肝病，组织病理显示胆汁淤积的特征而汇管区内无炎症变化。
2.妊娠期肝内胆汁淤积·通常发生于妊娠的中、晚期，通常出现瘙痒，*疸出现于妊娠的后期，常见血清学胆汁酸升高。症状持续于妊娠期间，分娩2～4周后缓解，不遗留长期后遗症。这种情况可以反复发生，可家族发病，可和口服避孕药有关。病因可能与胆管对雌激素的敏感性增加有关，治疗用UDCA。
3.原发性硬化性胆管炎·发生于青年男性，常出现胆汁淤积症和炎症性肠病。其特征为胆道系统弥漫性炎症和纤维化导致胆管变形，并常有多处狭窄。病情呈进行性发展，最终导致胆管阻塞、胆汁性肝硬化和肝衰竭。胆管造影可见肝内外胆管多发性狭窄与扩张、串珠样改变。目前尚无满意的治疗。
4.胆道梗阻·在成人，继发性胆汁性肝硬化最常见的原因是手术后胆道狭窄或胆道结石，通常伴有感染性胆管炎。其他的原因包括慢性胰腺炎引起的胆道狭窄、淋巴瘤或转移癌引起的胆道压迫、寄生虫侵入胆管等。胆总管或胰腺的恶性肿瘤引起胆汁性肝硬化较为少见，因为此类患者生存期较短。
常见的症状是发热或右上腹痛伴有*疸和瘙痒，呈现胆汁淤积性生化异常，ALP、GGT和结合胆红素升高，转氨酶中度升高。但是AMA检查通常阴性，胆管造影检查通常显现原发病的病变。通过手术或内镜尽早解除胆道狭窄是预防继发性胆汁性肝硬化最重要的措施。解除压迫可以改善预后，即便患者已形成肝硬化，否则将导致终末期肝病变。
5.病*性肝炎·临床上主要表现为乏力、食欲减退，恶心、呕吐、肝大及肝功能损害，部分患者可有*疸和发热。虽然常规的生化检查是肝细胞性损害，丙型肝炎可引起慢性胆汁淤积。血清免疫学检测及PCR技术是诊断病*性肝炎有效的方法。大多数患者有AMA阴性，少数患者可伴随AMA阳性。
6.结节病·患者肝组织学可见小胆管呈肉芽肿样破坏，典型的肉芽肿大而清楚，PBC的肉芽肿小而模糊，这种患者胸部X线检查时大多数有肺门淋巴结肿大和结节病的其他特征，AMA常为阴性。
7.良性遗传性复发性胆汁淤积症·是一种少见的综合征，反复发作瘙痒和*疸。在发作期ALP水平升高，肝活检显示胆汁淤积，但是胆管造影正常，病情会自动缓解。本病不发展成肝硬化，预后良好。
8.遗传性胆汁淤积性高结合胆红素血症·一组高结合胆红素血症和胆汁淤积同时发生并伴随皮肤瘙痒的综合征。以进行性家族性肝内胆汁淤积（PFIC）最常见。PFIC因病因不同可分为3种类型，基因检测是较为有效的诊断方法。
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