白癜风的饮食 http://baidianfeng.39.net/bdfcs/bdfys/编者按
慢性乙型肝炎（CHB）是我国重大的公共卫生问题，近年来随着核苷（酸）类似物（NA）药物不断更新，国内外权威指南纷纷指出，应通过有效的抗病*治疗，将CHB患者的HBVDNA降得越低越好。为实现这一目标，丙酚替诺福韦（TAF）等强效低耐药的新型药物，已成为初治CHB的优选方案，而经过恩替卡韦（ETV）等药物治疗，应答不佳或属低病*血症（LLV）的CHB患者，换用TAF等药物治疗也有望改善病*学应答状况。
本期“肝愈之道”专家公开课，《国际肝病》特别邀请医院陈鹏教授，结合最新临床成果解读，介绍两项真实世界中TAF用于初治CHB患者及ETV经治患者的病例分析，探讨通过优化抗病*方案，改善CHB患者临床转归的课题。
CHB抗病*治疗的适应证和推荐方案现状
我国年版《慢性乙型肝炎防治指南》指出，CHB治疗目标为尽可能最大限度地长期抑制病*复制，降低疾病进展风险，并基于TAF等抗病*药物的进步，调整CHB患者抗病*治疗的适应证，依据血清HBVDNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，并结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估疾病进展风险，决定是否需要启动抗病*治疗（见图1）[1]。
图1.慢性HBV感染抗病*治疗适应证的选择流程图
我国CHB指南及欧洲肝脏研究协会（EASL）、美国肝病研究学会（AASLD）等指南[2-3]目前一致建议，CHB的抗病*治疗应把HBVDNA降得越低越好，指南推荐的HBVDNA检测值下限最低已达10IU/mL，实现该目标需要更好的抗病*疗效。
在我国已上市的7种CHB抗病*治疗药物中，TAF、ETV和富马酸替诺福韦酯（TDF）是国内外指南推荐的CHB一线NA类抗病*药物（见图2），其中TAF被推荐用于存在骨肾安全性风险的患者，是唯一对肾功能不全患者不需要调整剂量的抗病*药物。
图2.国内外权威指南的CHB一线抗病*药物推荐
低病*血症的危害和诊疗考量
随着高敏HBVDNA检测技术推广，更多的LLV患者在临床实践中被检出，对此类患者继续使用原抗病*方案治疗往往疗效不佳。如一项中国香港的回顾性队列研究[4]纳入例初治CHB患者，其中例ETV治疗12个月应答不佳的患者继续原方案治疗，3年时的累积病*学抑制率仅为57.5%，显著低于12个月时应答良好的患者（见图3）。
图3.ETV治疗应答不佳的乙肝患者，继续原方案治疗的累积病*抑制率不高
另一项韩国的回顾性队列研究，共纳入例初治或拉米夫定（LAM）经治，且ETV治疗12个月应答不佳（HBVDNA20IU/mL）的LLV患者，继续维持ETV治疗并随访34.9个月后，ETV耐药率在初治和LAM经治LLV患者中分别为5.9%和21.4%[5]，提示LLV患者应考虑早期调整治疗方案，改善病*学应答并减少耐药发生。
处于LLV状态的患者，疾病进展风险不容忽视。医院的一项纵向研究共纳入例接受ETV治疗的CHB患者，治疗78周后近30%的患者仍可检测到低水平HBVDNA（20-IU/mL），处于LLV状态，可检测到HBVDNA与患者肝纤维化进展存在相关性，提示LLV或促进肝纤维化进展[6]。
另一项韩国回顾性队列研究纳入了名ETV单药治疗的初治CHB患者，中位随访4.5年时9.7%的患者进展为肝细胞癌（HCC），其中LLV患者与持续病*学应答(MVR,HBVDNA12IU/mL)患者发生HCC的风险比（HR）为1.98（见图4），23.4%的LLV肝硬化患者在5年内发生HCC，与MVR肝硬化患者的HR升至2.2[7]，提示LLV患者HCC风险显著增加。
图4.LLV患者较MVR患者HCC风险显著增加
初治及经治患者TAF疗效观察
陈医院应用TAF治疗CHB的两项真实世界研究，第一项为TAF用于NA初治CHB患者的有效性和肾脏安全性研究，共入组61例患者，按基线ALT水平分为A组（ALT≤ULN，ULN=50U/L）、B组（ULNALT2ULN），C组（ALT≥2ULN），分析TAF治疗4、12、24、48周血清ALT、HBVDNA、HBeAg/HBsAg的变化，并进行肝硬度测定（LSM）和估算肾小球滤过率（eGFR）评估，共42例患者完成48周随访。
研究结果显示，TAF治疗48周时ALT正常率为95.24%，完全病*学应答（CVR，HBVDNA20IU/mL）率为69.05%，HBeAg血清转换率为7.14%，转换率与TAF的临床III期研究数据接近[8]。48周时患者的HBVDNA、HBsAg定量较基线时显著下降，LSM值也显著降低（见图5），其中基线时ALTULN的患者HBsAg下降更显著（见图6）。
图5.TAF治疗48周时的HBVDNA、HBsAg定量及LSM值变化
图6.基线ALTULN的患者48周时HBsAg下降更显著
与基线时相比，48周时患者的eGFR水平无显著改变（P0.05），提示TAF治疗48周时的肾脏安全性较好，下一步研究将扩大入组患者量并延长随访时间，进一步评估远期疾病进展情况及长期用药的不良事件发生率，包括骨肾安全性风险等问题。
第二项研究为ETV经治CHB患者换用TAF治疗的有效性和安全性，共入组38例ETV治疗超过96周的患者，其中24例为持续病*学应答（MVR，HBVDNA20IU/mL），14例为LLV（HBVDNA20-0IU/mL），为追求完全病*学应答、HBsAg下降或改善eGFR换用TAF。研究评估24周时病*学/生化应答、LSM、CAP值和eGFR，并比较MVR、LLV患者的HBsAg定量。
24周时的分析显示，长期ETV治疗的CHB患者，换用TAF后仍能维持90%以上的ALT正常率，且完全病*学抑制（HBVDNA＜20IU/mL）率由55.26%升至92.11%，患者HBsAg定量由3.23±0.74lgIU/mL下降到3.09±0.77lgIU/mL（P0.05），MVR与LLV组患者HBsAg下降无显著差异（见图7）。
图7.ETV经治患者换用TAF，可显著改善病*学应答，HBsAg定量小幅下降
换用TAF后患者eGFR与基线时无显著差异，体现TAF治疗良好的肾脏安全性，随治疗时间延长仍有望体现获益，此外LSM、CAP值也较基线无显著差异。研究后续将扩大样本量、延长随访时间，并借助测定骨密度、近端肾小管标志物等指标，评价换用TAF后的长期骨肾安全性情况。
小结
通过有效的抗病*治疗，将HBVDNA降得越低越好，降低疾病进展和HCC发生风险，已成为国内外CHB抗病*治疗的共识，而对抗病*治疗后处于LLV状态的患者，继续原方案治疗短期有病*学突破和耐药风险，长期有肝纤维化进展和HCC发生的风险，需要定期监测患者HBVDNA定量、
